Un equipo internacional de investigación identificó cientos de genes esenciales para el desarrollo de las células cerebrales, incluyendo un gen vinculado a un trastorno neurodesarrollativo grave no descrito anteriormente. El estudio ofrece un nuevo enfoque para identificar genes implicados en trastornos del neurodesarrollo, incluido el autismo.
¿Qué genes son necesarios para convertir células madre embrionarias en células cerebrales, y qué ocurre cuando este proceso falla?
En un nuevo estudio publicado hoy en Nature Neuroscience, investigadores liderados por el profesor Sagiv Shifman del Instituto para las Ciencias de la Vida de la Universidad Hebrea de Jerusalem, en colaboración con el profesor Binnaz Yalcin del INSERM, Francia, utilizaron cribados knockout CRISPR a nivel genómico para identificar genes necesarios para el desarrollo cerebral temprano.
Extenso mapeo genético de genes implicados en el desarrollo cerebral
El estudio se propuso responder a una pregunta sencilla: ¿qué genes son necesarios para el desarrollo adecuado de las células cerebrales?
Utilizando métodos de edición genética basados en CRISPR, los investigadores “apagaron” sistemática e individualmente aproximadamente 20.000 genes para estudiar su papel en el desarrollo cerebral. Realizaron el cribado en células madre embrionarias y mientras estas se transformaban en células cerebrales. Al alterar los genes uno a uno, el equipo pudo ver qué genes son necesarios para que esta transición se desarrolle con normalidad.
Utilizando este enfoque, el equipo mapeó pasos clave en la diferenciación neuronal e identificó 331 genes esenciales para generar neuronas. Muchos de estos genes no se habían vinculado previamente a este proceso, y los hallazgos pueden ayudar a aclarar la base genética de las condiciones neurodesarrollativas, incluyendo el tamaño cerebral alterado, el autismo y el retraso en el desarrollo.
Nuevo descubrimiento clínico y mecanicista: el gen PEDS1
Uno de los hallazgos centrales del estudio es la identificación de PEDS1 como causa de un trastorno neurodesarrollativo previamente no descrito.
PEDS1 es necesario para la producción de plasmaógenos, una clase especializada de fosfolípidos de membrana enriquecidos en mielina, la vaina grasa que aísla las fibras nerviosas. En su cribado genético, los investigadores también descubrieron que PEDS1 desempeña un papel importante en la formación de células nerviosas y que su pérdida conduce a una reducción del tamaño cerebral. Basándose en estos resultados, el equipo planteó la hipótesis de que la deficiencia de PEDS1 también podría interrumpir el desarrollo cerebral humano.
Las pruebas genéticas en dos familias no relacionadas identificaron una mutación rara en PEDS1 asociada a un trastorno grave del desarrollo en dos niños, caracterizado por retraso en el desarrollo y un cerebro más pequeño.
Para comprobar la causalidad, los investigadores inactivaron PEDS1 en modelos experimentales. Estos experimentos confirmaron que PEDS1 es esencial para el desarrollo cerebral normal, incluida la generación y migración de células nerviosas, hallazgos que pueden ayudar a explicar las características clínicas observadas en los niños afectados.
El profesor Sagiv Shifman, del Instituto de Matemáticas y Ciencias Naturales de la Universidad Hebrea, explica:
“Al rastrear la diferenciación de las células madre embrionarias en células neuronales y alterar sistemáticamente casi todos los genes del genoma, creamos un mapa de los genes esenciales para el desarrollo cerebral. Este mapa puede ayudarnos a comprender mejor cómo se desarrolla el cerebro e identificar genes vinculados a trastornos del neurodesarrollo que aún no se han descubierto. Identificar PEDS1 como causa genética de deterioro del desarrollo en niños y aclarar su función abre la puerta a un mejor diagnóstico y asesoramiento genético para las familias, y podría eventualmente apoyar el desarrollo de tratamientos dirigidos”.
Descubrimientos adicionales
Los investigadores descubrieron que los patrones de herencia en los síndromes neurodesarrollativos pueden predecirse por las vías biológicas implicadas. Para los genes que regulan otros genes, como los implicados en la regulación de la transcripción y la cromatina, los trastornos suelen ser dominantes, lo que significa que una mutación en una sola copia del gen puede ser suficiente para causar enfermedades.
En cambio, los trastornos vinculados a genes metabólicos (incluido PEDS1) suelen ser recesivos y requieren mutaciones en ambas copias del gen, normalmente con cada progenitor portando una copia alterada. Esta relación entre la vía biológica y la herencia podría ayudar a clínicos e investigadores a reconocer y priorizar genes candidatos a enfermedades.
El “mapa de esencialidad” del equipo, que muestra cuándo se requieren genes durante el desarrollo, también ayudó a aclarar las diferencias entre los mecanismos subyacentes al autismo y al retraso en el desarrollo. Los genes que son esenciales en general se asociaron más fuertemente con un retraso en el desarrollo, mientras que los genes específicamente críticos durante las etapas de formación de las células nerviosas se asociaron más fuertemente con el autismo. Esto ayuda a explicar cómo las interrupciones en diferentes vías pueden provocar síntomas superpuestos y apoya la idea de que los cambios en el desarrollo cerebral temprano pueden contribuir al autismo.
La investigación fue apoyada por la Fundación Científica de Israel (ISF), el Programa ISF–Broad Institute y el Programa de Investigación Biomédica MAVRI.
Para ayudar a avanzar en la investigación neurodesarrollativa, el equipo también ha lanzado una base de datos abierta en línea que incluye los resultados del experimento, haciendo que los datos sean accesibles para investigadores de todo el mundo:
El profesor Shifman añadió:
“Esta fue una excelente idea de la estudiante de doctorado Alana Amelan, quien realizó gran parte del estudio y también creó la página web. Queríamos que nuestros hallazgos sirvieran a toda la comunidad científica, apoyando el trabajo continuo sobre los genes que identificamos y ayudando a los investigadores a identificar genes adicionales involucrados en los trastornos del neurodesarrollo”.
El estudio proporciona un mapa completo de los genes implicados en el desarrollo temprano del sistema nervioso y destaca los mecanismos moleculares subyacentes a un trastorno del desarrollo que afecta al cerebro en desarrollo.
Estos conocimientos pueden mejorar el diagnóstico genético de trastornos del neurodesarrollo y ayudar a sentar las bases para la investigación médica sobre nuevos enfoques de prevención y tratamiento.
El artículo de investigación titulado “CRISPR knockout screens reveal genes and pathways essential for neuronal differentiation and implicate PEDS1 in neurodevelopment”, ya está disponible en Nature Neuroscience.
Por: Karen Rossow T. | Directora AMUHJ
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