JON PALFREMA

En 2004, el químico británico Chris Dobson especuló que podría haber un elixir universal que podría combatir no sólo la alfa-sinucleína para el Parkinson, sino los amiloides causados por muchas enfermedades de mal plegamiento de proteínas de una vez. Ese mismo año una científica israelí llamada Beka Solomon descubrió un candidato para este elixir, un microorganismo de origen natural llamado fago.

 AGENCIA DE NOTICIAS ENLACE JUDÍO MÉXICO – Solomon, profesora de la Universidad de Tel Aviv, hizo un descubrimiento fortuito un día, cuando estaba probando una nueva clase de agentes contra la enfermedad de Alzheimer. Si sale bien, podría marcar el principio del fin de la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Es una historia notable, y el personaje principal no es Salomón ni ningún otro científico, sino un virus humilde al que los científicos se refieren como M13.

Entre las muchas variedades de virus, hay una especie que sólo infecta bacterias. Conocidos como bacteriófagos, o simplemente fagos, estos microbios son antiguos (más de tres mil millones de años) y ubicuos: se encuentran en todas partes desde el fondo del océano a los estómagos humanos. El propósito del fago M13 es infectar sólo un tipo de bacteria, la Escherichia coli , o E. coli, que se puede encontrar en grandes cantidades en los intestinos de los mamíferos. Al igual que otros microorganismos, los fagos tales como el M13 tienen un solo propósito: transmitir sus genes. Para hacerlo, han desarrollado armas para poder invadir, asumir el control, e incluso matar a sus huéspedes bacterianos. De hecho, antes de la llegada de los antibióticos, los médicos utilizaban ocasionalmente fagos para combatir infecciones bacterianas de otra manera incurables.

Un poco de historia sobre la investigación de Salomon de los M13. Salomón es una destacada investigadora del Alzheimer, conocida por ser pionera en los llamados tratamientos de inmunoterapia para la enfermedad. La inmunoterapia emplea anticuerpos hechos especialmente, en lugar de fármacos de molécula pequeña, para atacar las placas y nudos de la enfermedad. Tal como los estudiantes de secundaria aprenden en la clase de biología, los anticuerpos son proteínas en forma de Y que son parte de la defensa natural del cuerpo contra la infección. Estas proteínas están diseñadas para adherirse a los invasores y retenerlos para que puedan ser destruidos por el sistema inmune. Pero desde la década de 1970, los biólogos moleculares han logrado crear genéticamente anticuerpos causados por el hombre, fabricados para atacar a los intrusos no deseados como las células cancerosas. En la década de 1990, Salomón se propuso demostrar que tales anticuerpos modificados también podrían ser efectivos en el ataque a las placas de beta-amiloides en la enfermedad de Alzheimer.

En 2004, dirigiendo un experimento en un grupo de ratones modificados genéticamente para desarrollar placas con enfermedad de Alzheimer en sus cerebros, quiso ver si los anticuerpos de origen humano suministrados por las fosas nasales de los animales penetrarían la barrera hematoencefálica y disolverían las placas beta-amiloides en sus cerebros. Buscando conseguir más anticuerpos en el cerebro, decidió unirlas a los fagos M13 con la esperanza de que actuando en concierto penetrarían mejor la barrera hematoencefálica, disolverían más las placas, y mejorarían los síntomas en los ratones – lo que se mide por su capacidad para recorrer laberintos y realizar tareas similares.

Salomón dividió a los roedores en tres grupos. Dio el anticuerpo a un grupo. El segundo grupo recibió la combinación de fagos-anticuerpo, que esperaba tendría mayor efecto en disolver las placas. Y como control científico, el tercer grupo recibió el fago M13 puro.

Dado que M13 no puede infectar a cualquier organismo, excepto el E. coli, esperaba que el grupo de control de ratones no obtendría absolutamente ningún beneficio del fago. Pero, sorprendentemente, el fago solo resultó muy efectivo en la disolución de placas beta-amiloides y en pruebas de laboratorio mejoró la cognición y el sentido del olfato de los ratones. Repitió el experimento una y otra vez, y sucedió lo mismo. “Los ratones mostraron muy agradable recuperación de su función cognitiva”, dice Salomón. Y cuando Salomón y su equipo examinaron los cerebros de los ratones, las placas se habían disuelto en gran medida. Realizó el experimento durante un año y encontró que los ratones tratados con fagos tenían 80% menos placas que los no tratados. Salomón no tenía una idea clara de cómo un fago simple podía disolver placas de Alzheimer, pero dada una remota posibilidad de que hubiera tropezado con algo importante, decidió patentar las propiedades terapéuticas de M13 para la Universidad de Tel Aviv. Según su hijo Jonathan, incluso “bromeó sobre el lanzamiento de una nueva empresa en torno al fago llamada NeuroPhage. Pero realmente no se lo tomó en serio”.

Al año siguiente, Jonathan Salomón -que acababa de completar más de una década en las fuerzas especiales de Israel, tiempo durante el cual obtuvo una licenciatura en física y una maestría en ingeniería eléctrica, viajó a Boston para matricularse en la Escuela de Negocios de Harvard. Mientras estudiaba para su MBA, Jonathan no dejaba de pensar en el fago que su madre había investigado y su potencial para el tratamiento de enfermedades terribles como el Alzheimer. En Harvard, conoció a muchos brillantes aspirantes a empresarios, entre ellos a Hampus Hillerstrom formado en Suiza, quien, después de haber estudiado en la Universidad de St. Gallen, cerca de Zurich, había trabajado para una firma europea de capital riesgo de biotecnología llamada HealthCap.

Tras el primer año en la escuela de negocios, ambos estudiantes ganaron prácticas de verano: Salomón en el fabricante de dispositivos médicos Medtronic y Hillerstrom en el gigante farmacéutico AstraZeneca. Sin embargo, como recuerda Hillerstrom, volvieron a Harvard con ganas de más: “Los dos habíamos pasado … diría ‘veranos extraños’ en las grandes empresas, y nos dijimos: ‘Tenemos que hacer algo más dinámico e interesante'”.

En su segundo año de MBA, Salomón y Hillerstrom tomaron una clase juntos en la que los estudiantes tenían que crear una nueva empresa. La clase, dice Salomón: “se llamaba estudio de campo, y la idea era explorar una tecnología o una nueva idea de negocio solos mientras estás tutelado por un profesor de la Harvard Business School. Así, sugerí la idea a Hampus de iniciar una nueva empresa en torno al fago M13 como proyecto de clase. Al final de ese semestre, desarrollamos un mini plan de negocios. Y nos llevamos tan bien que decidimos que valía la pena intentar hacerlo de verdad”.

En 2007, con $ 150.000 en capital semilla aportado por miembros de la familia, nació una nueva empresa, NeuroPhage Pharmaceuticals. Después de negociar una licencia con la Universidad de Tel Aviv para explorar las propiedades terapéuticas de M13, Salomón y Hillerstrom recurrieron a inversores dispuestos a apostar por los potenciales poderes terapéuticos de M13. En enero de 2008, habían recaudado más de $ 7 millones y comenzado a contratar personal.

El primer empleado – jefe científico de NeuroPhage- fue Richard Fisher, un veterano de cinco empresas biotecnológicas. Fisher recuerda no estar convencido cuando por primera vez oyó hablar del fago milagroso. “Pero en mi vida todo tiene que ver con las personas, y por tanto, primero me reuní con Jonathan y Hampus y realmente me gustaron. Y pensé que en un año o así probablemente podríamos averiguar si había algo de verdad en ello, aunque yo era muy escéptico”.

“¿Por qué un fago hace esto a las fibras amiloides?”

Fisher repitió los experimentos de Beka Solomon con ratones y encontró que con cierta dificultad podía mostrar que los fagos M13 disolvían las placas beta-amiloides cuando el fago se suministra por las fosas nasales de los roedores. En los dos años siguientes, Fisher y sus colegas descubrieron entonces algo totalmente inesperado: que el humilde virus M13 también podría disolver otros agregados amiloides – los nudos tau que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer y también las placas amiloides asociadas con otras enfermedades, como la alfa-sinucleína (Parkinson), huntingtina (enfermedad de Huntington), y la superóxido dismutasa (esclerosis lateral amiotrófica). El fago incluso funcionó contra los amiloides en enfermedades producidas por priones (una clase que incluye la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob). Fisher y sus colegas comprobaron esto primero en tubos de ensayo y luego en una serie de experimentos con animales. Sorprendentemente, el simple virus M13, en principio, parecía poseer las propiedades de una “pan terapia”, un elixir universal de la clase que había imaginado el químico Chris Dobson.

La capacidad única de este fago para atacar objetivos múltiples atrajo nuevos inversores en una segunda ronda de financiación en 2010. Solomon recuerda sentir una mezcla de exuberancia y duda: “Teníamos algo interesante que ataca varios objetivos, y era emocionante. Por otra parte, no teníamos ni idea de cómo funcionaba el fago”.

La clave

Ese no fue su único problema. Su producto terapéutico, un  virus vivo, se vio después, era muy difícil de fabricar. Tampoco estaba claro cómo se podrían suministrar cantidades suficientes de partículas virales a los seres humanos. Los métodos utilizados en experimentos con animales -inhalar por la nariz o inyectar directamente en el cerebro- eran inaceptables, por lo que la mejor opción disponible parecía ser una denominada inyección intratecal en el canal espinal. Como dice Hillerstrom, “Similar a una epidural; ésta fue la ruta que decidimos para aplicar nuestro virus”.

Mientras Salomón y Hillerstrom se preocupaban por encontrar una vía de administración aceptable, Fisher pasó largas horas tratando de averiguar el mecanismo subyacente de acción del fago.  “¿Por qué un fago hace esto a las fibras amiloides? Y realmente no teníamos una idea clara, excepto que en un microscopio electrónico el fago se parecía mucho a una fibra amiloide; tenía las mismas dimensiones”.

Boston es una ciudad con enormes recursos científicos. A menos de una milla de distancia de las oficinas de NeuroPhage estaba el MIT, un centro mundial de ciencia y tecnología. En 2010, Fisher reclutó a Rajaraman Krishnan – un estudiante postdoctoral indio que trabajaba en un laboratorio del MIT dedicado al mal plegamiento de la proteína – para investigar el rompecabezas de M13. Krishnan dice que se sintió intrigado enseguida. El joven científico se dedicó a desarrollar nuevas herramientas bioquímicas para investigar cómo actuaba el virus y también devoró literatura científica sobre fagos. Resultó que los científicos sabían mucho de los humildes fago M13. Los virólogos habían creado bibliotecas de las formas mutantes del M13. Mediante una serie de experimentos para probar qué mutantes se adherían al amiloide y cuáles no, Krishnan pudo darse cuenta de que las habilidades especiales de los fagos involucraban un conjunto de proteínas que se muestran en la punta del virus, llamada GP3. “Hemos probado diferentes variantes de fagos con o sin proteínas de punta, y encontramos que cada vez que los mezclábamos con las proteínas de punta, se reducía la capacidad del fago para unirse a los amiloides”, dice Krishnan.

Los virólogos también habían visualizado la estructura del fago utilizando cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear. En base a este análisis, los microbiólogos habían predicho que el modo normal de funcionamiento del fago en la naturaleza era desplegar las proteínas de punta como llaves moleculares; las llaves en efecto permitían al parásito “desbloquear” las bacterias E. coli e inyectar su ADN. En algún momento en 2011, Krishnan se convenció que el fago hacía algo similar cuando se adhería a los agregados amiloides tóxicos. El secreto de las facultades extraordinarias del fago, conjeturó, yacía en su totalidad en la proteína GP3.

Como señala Fisher, esto es fortuito. Sólo por “pura suerte, las llaves de M13 no sólo desbloquean E. coli ; también funcionan en montones de proteínas mal plegadas”. Las probabilidades de que esto ocurra por casualidad, dice Fisher, son muy pequeñas. “Los virus tienen una especificidad exquisita en sus mecanismos moleculares, porque compiten entre sí … y hay que tenerlo todo bien, y las dos cerraduras tienen que funcionar exactamente como están diseñadas. Y esta forma de entrar en las bacterias también funciona adhiriéndose a las placas de amiloide que causan muchas enfermedades crónicas de nuestro tiempo”.

Habiendo demostrado que el secreto del virus yace en unas pocas proteínas de punta, Fisher, Krishnan y sus colegas se preguntaron si podían capturar el poder rompedor del amiloide que tiene el fago en una medicina más respetuosa con el paciente que no haya que suministrar como epidural. Así que en los dos años siguientes, los científicos de NeuroPhage diseñaron un nuevo anticuerpo (una proteína llamada de fusión porque se compone de material genético procedente de diferentes fuentes) que muestra la crítica proteína GP3 en su superficie de manera que, igual que el fago, podría disolver las placas de amiloide. Fisher esperaba que este nuevo producto se pegaría a los agregados tóxicos igual que el fago.

En 2013, investigadores de NeuroPhage habían probado el nuevo compuesto, al que llamaron NPT088, en tubos de ensayo y en animales, incluidos primates no humanos. Funcionó de manera espectacular, atacando simultáneamente las múltiples proteínas mal plegadas, tales como beta amiloide, tau, y alfa-sinucleína en varias etapas de fusión de amiloide. Según Fisher, NPT088 no se adhirió a las proteínas individuales plegadas normalmente; dejó sola a la alfa-sinucleína normal. Se pegó únicamente a proteínas mal plegadas, no sólo disolviéndolas directamente, sino también bloqueando su transmisión priónica de célula a célula: “Se dirige a pequeños agregados, los oligómeros, que algunos científicos consideran tóxicos. Y se dirige a las fibras amiloides que forman agregados. Pero no se pega a las proteínas individuales que normalmente están plegadas”. Y como premio, podría suministrarse por infusión intravenosa.

Los ensayos

Había un murmullo de excitación en el aire cuando visité las oficinas de NeuroPhage en Cambridge, Massachusetts, en el verano de 2014. Los 18 empleados, incluyendo Salomón, Hillerstrom, Fisher y Krishnan, tenían la esperanza de que su nuevo descubrimiento, al que llamaban el motivo general de la interacción del amiloide, o plataforma GAIM, podría cambiar la historia. Una década después de que su madre había hecho su descubrimiento fortuito, Jonathan Salomón estaba acabando un plan para obtener el producto en la clínica. Como dice Salomón, “Ahora tenemos potencialmente una droga que hace todo lo que el fago podía hacer, que puede ser suministrada por vía sistémica y fácil de fabricar”.

¿Funcionará en los seres humanos? Mientras NPT088, compuesto de moléculas grandes, es relativamente pobre para penetrar la barrera sanguíneo-cerebral, la medicina persiste en el cuerpo durante varias semanas, y así Fisher estima que con tiempo suficiente entra en el cerebro para tomar eficazmente las placas. El concepto es que este anticuerpo se puede administrar a los pacientes una o dos veces al mes por infusión intravenosa durante el tiempo que sea necesario.

NeuroPhage ahora debe navegar por el sistema de regulación de la FDA y demostrar que su producto es seguro y eficaz. Hasta el momento, NPT088 ha demostrado ser seguro en primates no humanos. Pero la gran prueba será el ensayo de fase 1A que espera sea este año. Este primer estudio en humanos propuesto es un ensayo de dosis única para buscar efectos adversos en voluntarios sanos. Si todo va bien, NeuroPhage pondrá en marcha un estudio de fase 1b con unos 50 pacientes con enfermedad de Alzheimer para demostrar la prueba de la actividad del fármaco. Se capturará la imagen del cerebro de los pacientes al inicio para determinar la cantidad de beta-amiloide y tau. Entonces, después de tomar el medicamento durante seis meses, se capturará una imagen para ver si el medicamento ha reducido los agregados por debajo de la línea de base.

“Si nuestra droga funciona, lo veremos en este ensayo”, dice Hillerstrom. “Y entonces podremos ir directamente a la fase 2 de ensayos tanto para el Alzheimer como para el Parkinson”. No existe todavía ninguna prueba de imagen para la alfa-sinucleína, pero dado que su medicamento disminuye simultáneamente la beta-amiloide, el tau, y los niveles de alfa-sinucleína en los animales, una prueba de fase 1B con éxito en la enfermedad de Alzheimer puede ser aceptable para la FDA. “En ratones, el mismo fármaco reduce la beta amiloide, el tau, y la alfa-sinucleína”, dice Hillerstrom. “Por lo tanto, podemos decir que si podemos reducir en los seres humanos el tau y la beta-amiloide, a continuación, en base a los datos en animales, también podemos esperar ver una reducción en los seres humanos en la alfa-sinucleína”.

Mientras, la empresa tendrá que probar que su sistema GAIM es superior al de la competencia. Actualmente, hay varias compañías farmacéuticas y biotecnológicas probando productos en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer, tanto contra la beta-amiloide (Lilly, Pfizer, Novartis y Genentech) como contra el tau (TauRx) y también empresas con productos contra la alfa-sinucleína para la enfermedad de Parkinson (AFFIRIS y Prothena / Roche). Pero Salomón y Hillerstrom piensan que tienen dos ventajas: la flexibilidad de objetivos múltiples (su producto es el único que se puede orientar a varios amiloides a la vez) y la potencia (creen que NPT088 elimina los agregados más tóxicos que los de sus competidores). La potencia es un gran problema. La PET ha demostrado que los fármacos de Alzheimer existentes como crenezumab reducen las cargas amiloides sólo modestamente, en torno al 10%. “Una de las debilidades de los productos existentes”, dice Salomón, “es que tienden a impedir sólo los nuevos agregados. Hace falta un producto lo suficientemente potente como para disolver los agregados existentes. Un producto potente porque hay mucha patología en el cerebro y relativamente poco tiempo para tratarlo”.

Los objetivos futuros

El ascenso de NeuroPhage es un ejemplo extraordinario de la iniciativa empresarial científica. Mientras yo apuesto por Salomón, Hillerstrom, y sus colegas, y estaría encantado de ser voluntario para uno de sus ensayos (me diagnosticaron Parkinson en 2011), todavía hay muchas razones por las que NeuroPhage tiene un camino difícil por delante. La biotecnología es una empresa tremendamente arriesgada. Al final del día, NPT088 puede resultar inseguro. Y puede ser que no sea suficientemente potente. Aunque NPT088 reduzca significativamente los beta amiloides, el tau, y la alfa-sinucleína, es posible que no dé lugar a beneficios clínicos en pacientes humanos significativos, tal como lo ha hecho en animales.

Pero si funciona, entonces, de acuerdo con Salomón, este medicamento puede cambiar el mundo: “Un único compuesto que trata con eficacia la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson podría ser un fármaco de superproducción de veinte mil millones de dólares al año”. Y en el futuro, una versión modificada también podría funcionar para la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, las enfermedades por priones, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y muchas más.

Le pregunté a Jonathan por su madre, que puso en marcha esta notable historia en 2004. Según él, ella ha pasado a otras cosas. “Mi madre, Beka Solomon, sigue siendo una verdadera científica. Después de haber hecho el emocionante descubrimiento científico, fue feliz de dejar las cosas menos interesantes de ingeniería y marketing para traérnoslas a la clínica. Está buscando el próximo gran descubrimiento”.

cerebro-tormentas-chaquetaExtraído de Trastornos cerebrales: La carrera para desbloquear los misterios de la enfermedad de Parkinson por Jon Palfreman. Publicado por Scientific American / Farrar, Straus y Giroux, LLC. Copyright © 2015 por Jon Palfreman. Todos los derechos reservados.

Fuente: Nova Next – Traducción: Silvia Schnessel – Reproducción autorizada con la mención: ©EnlaceJudíoMéxico

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