Investigadores de la Universidad de Tel Aviv (TAU) han demostrado por primera vez en modelos de ratones un vínculo significativo entre el estrés conductual y la eficacia de las vacunas, según publicó The Jerusalem Post.

Descubrieron que el estrés agudo en ratones de nueve a 12 días después de la vacunación con COVID-19 aumenta la respuesta de anticuerpos a la vacuna en un 70% en comparación con el grupo de control sin estrés. Sin embargo, esto tiene el precio de reducir la amplitud de anticuerpos (la cantidad de antígenos para los que un individuo tenía títulos de anticuerpos por encima del umbral de concentraciones de anticuerpos) que resulta en una protección disminuida contra las variantes del patógeno.

“Por primera vez, examinamos los efectos del estrés conductual sobre la efectividad de la vacuna”, agregaron. “Encontramos un impacto drástico de este estrés, tanto en la efectividad de la vacuna como en su modo de operación”.

El estudio fue realizado y dirigido por el estudiante de doctorado Noam Ben-Shalom en el laboratorio de la Dra. Natalia Freund en la Facultad de Medicina de TAU y el estudiante de doctorado Elad Sandbank del laboratorio de neuroinmunología del Prof. Shamgar Ben-Eliyahu en la Facultad de Ciencias Psicológicas y la Escuela de Neurociencia Sagol.

Dra. Natalia Freund (crédito: UNIVERSIDAD DE TEL AVIV)

El artículo se publicó en la revista científica líder Brain, Behavior, and Immunity con el título “La señalización β2-adrenérgica promueve las células B y los anticuerpos de mayor afinidad”.

El estrés impide los efectos de la vacuna

Freund explicó que “En este estudio, examinamos, por primera vez, la correlación entre el estrés y la capacidad del cuerpo para desarrollar una respuesta inmunológica después de la vacunación. La suposición predominante es que la eficacia de una vacuna está determinada principalmente por su propia calidad. Sin embargo, a lo largo de los años, la literatura profesional también ha informado la influencia de otros factores, como la edad, la genética y el microbioma de los resultados de la vacunación. Nuestro estudio fue el primero en investigar los posibles efectos del estrés agudo. Descubrimos que este estado mental tiene un impacto dramático, no solo en la efectividad de la vacuna sino también en cómo funciona”.

El estrés agudo es un estado mental causado por una amenaza inmediata, sea real o imaginaria, que involucra la secreción de adrenalina y la estimulación. Freund y sus colegas vacunaron ratones con dos vacunas diferentes: la proteína modelo ovoalbúmina (que se usa como antígeno en los experimentos de vacunación y proviene de la clara de huevo de gallina) y un fragmento de la proteína de punta del SARS-CoV-2 que también se usa en la vacuna del COVID-19.

Nueve días después, justo cuando se activó la inmunidad adaptativa  y comenzó la producción de anticuerpos, los ratones fueron sometidos a un modelo de comportamiento ampliamente utilizado que simulaba estrés agudo. Dos semanas y media después de la exposición al estrés causado por la vacunación, el nivel de anticuerpos en la sangre de los animales vacunados que habían experimentado estrés era un 70 % más alto en comparación con el grupo de control. Este fenómeno se observó en animales vacunados con cualquier tipo de vacuna.

Al mismo tiempo, descubrieron que el sistema inmunitario de los animales que habían experimentado estrés no presentaba reacciones cruzadas con las variantes de la proteína utilizada en la vacuna. En otras palabras, después del estrés, el sistema inmunitario se centró por completo en la vacuna original y no mostró respuesta a las proteínas que eran solo ligeramente diferentes, como las variantes preocupantes (alfa, beta, gamma y delta) del SARS-CoV-2.

Al principio, se sorprendieron al descubrir que la respuesta a la vacuna era mucho más efectiva en animales que habían experimentado estrés, recordó Freund.

“Habríamos supuesto todo lo contrario: que las situaciones estresantes tendrían un impacto negativo en el sistema inmunológico. Pero con ambos tipos de vacunas, vimos una respuesta inmune más fuerte después del estrés, tanto en la sangre como en las células B (los linfocitos que producen anticuerpos) derivadas del bazo y los ganglios linfáticos de los ratones inmunizados. La mejora de la actividad de los anticuerpos después del estrés estuvo mediada por el receptor celular que identifica la adrenalina, el receptor adrenérgico beta2”.

Cuando el equipo bloqueó este receptor, ya sea farmacológicamente o mediante ingeniería genética, los efectos del estrés se eliminaron por completo. Por otro lado, para su gran sorpresa, la amplitud de la respuesta inmunitaria generada por la vacuna se redujo en aproximadamente un 50 % después del estrés.

“En general, el propósito de la vacunación no es solo la protección contra un patógeno específico, sino también la creación de una memoria inmunológica duradera para la protección contra futuras mutaciones de ese patógeno. En ese sentido, las vacunas parecieron perder gran parte de su efectividad después de la exposición al estrés”, continuó Freund.

Según los investigadores, esta es de hecho una respuesta clásica de “lucha o huida”, pero esta vez se muestra a nivel molecular. “Durante el estrés, el sistema inmunitario produce grandes cantidades de anticuerpos y anticuerpos más fuertes para abordar la infección inmediata, y esta gran inversión energética en el aquí y ahora se produce a expensas de la memoria inmunológica futura”.

“En la segunda parte del estudio, queríamos probar si los humanos también muestran el deterioro inmunológico posterior al estrés observado en ratones vacunados. Cultivamos células B de la sangre de personas que habían contraído COVID-19 en la primera ola. Luego, inducimos el estrés en estos cultivos utilizando una sustancia similar a la adrenalina que estimula el receptor adrenérgico beta2, que identificamos en la primera parte del estudio como un mediador de la respuesta al estrés en las células que producen anticuerpos en ratones. Las células B expresan un nivel muy alto de estos receptores, pero hasta ahora se desconocía el papel de los receptores en la producción de anticuerpos. De hecho, no estaba claro por qué estas células necesitan la capacidad de responder a la adrenalina. Descubrimos que, al igual que en los ratones, las células humanas también exhiben un juego de suma cero entre la intensidad y la amplitud de la respuesta inmune”.

Cuando el receptor de adrenalina se activa durante el estrés, se estimula todo el sistema inmunológico, generando anticuerpos 100 veces más fuertes que los producidos en células que no han sufrido estrés. Pero aquí también, la respuesta fue más limitada; la diversidad de anticuerpos se redujo entre un 20% y un 100% dependiendo del individuo del que se tomaron las células.

“Desde la perspectiva evolutiva”, concluyó, “el estrés puede ser causado por diferentes factores. Tendemos a pensar en el estrés mental, pero la enfermedad física también provoca una forma de estrés. Cuando el cuerpo contrae un virus o una bacteria, experimenta estrés y le indica al sistema inmunitario que la principal prioridad es deshacerse del patógeno, mientras que invertir energía en la memoria inmunológica a largo plazo es una segunda prioridad. Por lo tanto, el estrés de nueve a 12 días después de la vacunación, en el momento en que las células B generan anticuerpos de alta afinidad, mejoran la inmunidad a corto plazo y dañan la memoria a largo plazo”.

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